2017 öncesinde tedavisi olmayan, ağır seyirli bir hastalık olan SMA, bugün nusinersen, risdiplam ve gen replasman tedavisiyle çok farklı bir noktada. Türkiye’de onaylı tedaviler, güncel araştırma verileri ve erken tanının önemi.
İçindekiler
SMA nedir?
SMA’nın 5 tipi, nusinersen-risdiplam farkı ve gen tedavisi sonuçları; bu yazıda kendi klinik araştırmalarıma dayanarak kapsamlı bir rehber sunuyorum.
Spinal Musküler Atrofi (SMA), SMN1 genindeki mutasyon veya delesyon sonucu omurilikteki motor nöronların kaybına bağlı, ilerleyici kas güçsüzlüğü ve erimesiyle seyreden kalıtsal bir nöromüsküler hastalıktır. Hastalığın şiddeti, kişide bulunan yedek bir gen olan SMN2‘nin kopya sayısına göre değişkenlik gösterir; kopya sayısı ne kadar fazlaysa, hastalık genellikle o kadar hafif seyreder.
SMA, otozomal resesif kalıtım gösterir ve tedavisiz dönemde bebeklik çağının en sık genetik ölüm nedenlerinden biriydi. Günümüzde erken tanı — çoğu zaman yenidoğan taraması ile — ve zamanında başlanan tedavi, hastalığın seyrini kökten değiştirebiliyor.
Tedavi öncesi dönemde SMA’nın beş klinik tipi
Hastalığa özgü ilaç tedavileri geliştirilmeden önce SMA, semptomların başladığı yaş ve ulaşılabilen en yüksek motor fonksiyona göre beş klinik tipe ayrılıyordu. Şiddet spektrumu, doğum öncesinden erişkin yaşa kadar geniş bir yelpazeye yayılır:
Tip 0
Perinatal başlangıçlı. En ağır ve en nadir formdur. Belirtiler doğumdan önce (azalmış fetal hareketler) veya doğumda başlar; ciddi kas güçsüzlüğü ve solunum yetmezliği görülür.
Tip I
Werdnig-Hoffmann hastalığı. Bebekler baş kontrolü kazanamaz, desteksiz oturamaz. Tedavisiz seyirde solunum desteği olmadan yaşam beklentisi genellikle 2 yaşın altındadır.
Tip II
Kronik infantil form. Çocuklar desteksiz oturabilir ancak hiçbir zaman bağımsız yürüyemez; zamanla skolyoz, eklem kontraktürleri ve solunum sorunları gelişebilir.
Tip III
Kugelberg-Welander hastalığı. Belirtiler genellikle çocukluk döneminde başlar. Hastalar yürümeyi öğrenir, ancak zamanla yürüme yeteneğini kaybedebilir.
Tip IV
Erişkin başlangıçlı. En hafif formdur; belirtiler genellikle 20’li–30’lu yaşlarda başlar, güçsüzlük yavaş ilerler ve yaşam beklentisi normaldir.
2017: Tedavi çağının başlangıcı
SMA’da uzun yıllar boyunca destekleyici bakım (solunum desteği, beslenme desteği, fizyoterapi, ortopedik takip) dışında spesifik bir tedavi yoktu. Bu tablo, 2016–2017 yıllarında hastalığa özgü ilk ilacın onay alması ile kökten değişti.
- 2016: Nusinersen, ABD’de SMA’ya özgü ilk onaylı tedavi olarak klinik kullanıma girdi.
- 2017: Nusinersen Avrupa’da da onay aldı; SMA artık “tedavisi olmayan” bir hastalık olmaktan çıktı.
- 2019–2020: Onasemnogene abeparvovec (gen replasman tedavisi), küçük çocuklarda tek seferlik uygulanan bir tedavi olarak onay aldı.
- 2020–2021: Risdiplam, ilk oral SMA tedavisi olarak onay aldı; hastalar için evde, ağız yoluyla alınabilen bir seçenek doğdu.
- Bugün: Türkiye’de nusinersen ve risdiplam onaylı tedavi olarak hastaların kullanımına sunulmuş durumda.
Bu üç tedavi mekanizması — biri gen replasmanı, ikisi SMN2 geninin RNA işlenmesini (splicing) düzenleyen moleküller — SMA’yı, seyri erken tanı ve doğru tedaviyle büyük ölçüde değiştirilebilen bir hastalığa dönüştürdü.
Türkiye’de onaylı iki tedavi: Nusinersen ve Risdiplam
Türkiye’de SMA hastaları için onaylı iki tedavi bulunmaktadır — biri yıllardır kullanılan nusinersen, diğeri ise ülkemizde nispeten daha yeni bir seçenek olan risdiplam.
Nusinersen (Spinraza®)
Bir antisens oligonükleotiddir; SMN2 pre-mRNA’sının işlenme şeklini değiştirerek daha fazla fonksiyonel SMN proteini üretilmesini sağlar. Etkin madde beyin-omurilik sıvısına ulaşması gerektiğinden bel bölgesinden, lomber ponksiyon yoluyla uygulanır. Başlangıçta yükleme dozları, ardından düzenli aralıklarla idame dozları gerektiren bir tedavi programına sahiptir.
Risdiplam (Evrysdi®)
Farklı bir kimyasal yapıya sahip, yine SMN2 üzerinden etki eden bir splicing düzenleyicisidir. Nusinersenden farklı olarak ağız yoluyla, günlük olarak evde alınabilen oral bir tedavidir. Özellikle omurga cerrahisi geçirmiş veya ciddi skolyozu nedeniyle intratekal uygulamanın teknik olarak zor olduğu hastalarda önemli bir avantaj sunar. Türkiye’de nusinersene göre yaklaşık son iki yıldır klinik kullanımda yer almaktadır.
Klinik pratikte iki tedavinin karşılaştırılması
Nöromüsküler hastalıklar, özellikle de SMA’da tedavi seçimi ve tedavi geçişleri üzerine yıllardır çalışıyorum; bu alandaki gözlemlerimi erişkin ve pediatrik SMA hastalarında nusinersen ve risdiplam kullanımını konu alan bilimsel yayınlara döktüm. Aşağıda, kendi çalışmalarımdan ikisine — biri bu alandaki en kapsamlı gerçek yaşam tedavi geçiş serilerinden biri olmak üzere — ayrıntılı yer veriyorum.
Nusinersen for adults with spinal muscular atrophy
Neurological Sciences, 2023. Çalışmamda, erişkin SMA hastalarında nusinersen tedavisinin motor fonksiyonlar üzerindeki etkisini değerlendirdim; tedavinin ilk yılında elde edilen kazanımların özellikle belirgin olduğunu gösterdim.
Öne çıkan çalışma: Nusinersen’den risdiplama geçiş verileri
Transitioning From Nusinersen to Risdiplam for Spinal Muscular Atrophy in Clinical Practice: A Single-Center Experience
Bekircan-Kurt CE, Subramanian S, Chagat S, Mackenzie SJ, Iammarino M, Reash N, Richardson C, Tsao CY, Noritz G, Gushue C, Kotha K, Paul G, Shell R, Alfano LN, Lowes LP, Connolly AM, Waldrop MA. Muscle & Nerve. 2025;71(3):414–421.
Çalışmamda, nusinersenden risdiplama geçiş yapan hastalarda motor, solunum ve bulbar fonksiyonları 2 yıl boyunca sistematik olarak izledim; bu, alanındaki en kapsamlı tek-merkez gerçek yaşam serilerinden birini oluşturuyor. 2019–2021 yılları arasında nusinersen tedavisi altındayken risdiplama geçen hastaları retrospektif olarak değerlendirdim.
- 44 hasta değerlendirdim.
- 2 yıl motor, solunum ve bulbar izlem.
- 25 hastada spinal füzyon cerrahisi öyküsü.
- 3 temel tedavi değiştirme nedeni tanımlandı.
Hasta popülasyonu: Çalışmama aldığım 44 hastanın çoğunluğu SMA Tip 2 ve 3 kopya SMN2 taşıyıcısıydı; erkek hasta oranı kadınlardan biraz daha fazlaydı. Hastaların risdiplama başlama yaşı, nusinersene başlama yaşından ortalama yaklaşık 3 yıl daha büyüktü — bu da risdiplamın klinik pratikte sıklıkla daha ileri yaşta, tedavi değişikliği ihtiyacı ortaya çıktığında devreye girdiğini yansıtıyor. 25 hastada posterior spinal füzyon cerrahisi öyküsü vardı; bunların sekizi nusinersen döneminde, sekizi risdiplam döneminde, geri kalanı ise çalışma döneminden en az bir yıl önce ameliyat olmuştu.
Motor fonksiyon: Nusinersen tedavisinin başlangıcından sonra motor fonksiyonda genel bir iyileşme gözlemledim. İlk yılda tüm değerlendirme ölçeklerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler saptadım; ikinci yılda kazanımlar bir miktar yavaşlasa da HFMSE ve RULM skorlarında başlangıca göre anlamlı iyileşme sürdü.
Solunum fonksiyonu: Dikkat çekici bir bulgu olarak, nusinersen tedavisi süresince zorlu vital kapasitede (FVC) istatistiksel olarak anlamlı bir gerileme kaydederken, aynı hastalarda risdiplam tedavisi döneminde FVC değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlemledim.
Bulbar fonksiyon (yutma/beslenme): Beslenme yolu üzerinden değerlendirdiğim bulbar fonksiyonda, risdiplama geçiş sonrası iki hastanın ağızdan beslenme becerisini yeniden kazandığını saptadım.
Hastaların tedavi değiştirme nedenleri: Nusinersen ile genel bir iyileşme görülmesine rağmen, hastalarımın risdiplama geçmesinin altında yatan üç temel neden tanımladım:
- Hastalık modifiye edici tedaviyi almak için gerekli olan sedasyondan kaçınma isteği
- Lomber ponksiyon ile ilişkili ağrı ve anksiyeteden kaçınma isteği
- Nusinersende zamanla “etkinin azalması” (wearing-off) algısı ve risdiplamda bunun yaşanmayacağına dair umut
Sınırlı ve heterojen bir hasta grubuyla çalıştığımın bilincinde olmakla birlikte, verilerimin özellikle ileri yaşta tedavi değiştiren bireylerde “risdiplam lehine olumlu bir etki” gösterdiğini vurguladım. Çalışmamın sonuç bölümünde risdiplamın; ciddi omurga deformitesi olan, anestezi açısından risk taşıyan veya nusinersene yeterli yanıt vermeyen SMA hastaları için etkili ve uygun bir alternatif tedavi seçeneği olarak değerlendirilebileceğini belirttim.
Sistematik derleme
British Journal of Clinical Pharmacology, 2025. Belançić ve arkadaşlarının tedavi geçişlerine ilişkin sistematik derlemesinde, çalışmam özellikle nusinersen-risdiplam geçişinde bulbar fonksiyonda somut kazanım (ağızdan beslenmeye dönüş) gösteren nadir çalışmalardan biri olarak öne çıkarılmıştır — bu da alandaki meslektaşlarımın bu bulguyu ne kadar önemli bulduğunun bir göstergesi.
Genel olarak literatür, her iki tedavinin de motor fonksiyonlarda anlamlı iyileşme sağladığını; risdiplamın uygulama kolaylığı ve belirli hasta gruplarında (ciddi skolyoz, anestezi riski, sedasyon istemi) sunduğu pratik avantajlar, nusinersenin ise daha uzun klinik deneyim birikimi açısından öne çıktığını göstermektedir. Hangi tedavinin seçileceği; hastanın yaşı, SMA tipi, omurga yapısı, SMN2 kopya sayısı ve hasta tercihi gibi pek çok faktöre göre bireyselleştirilmelidir.
Hastalığın kökenine müdahale: Gen replasman tedavisi
SMA tedavisindeki en çığır açıcı gelişmelerden biri, eksik olan SMN1 geninin işlevsel bir kopyasını viral bir taşıyıcı (AAV9 vektörü) aracılığıyla doğrudan hücrelere ulaştıran gen replasman tedavisi (onasemnogene abeparvovec, Zolgensma®) olmuştur. Tek seferlik intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan bu tedavi, özellikle 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılmaktadır.
Bu tedavinin geliştirilmesinde öncü isim, Nationwide Children’s Hospital’dan Dr. Jerry R. Mendell‘dir; onun ve ekibinin yürüttüğü START çalışması, gen replasman tedavisinin SMA’da ilk kez insanlarda güvenlik ve etkinliğini göstermiştir. Bu alanda Dr. Mendell ile birlikte çalıştım ve onun ekibiyle (Anne M. Connolly, Megan A. Waldrop gibi isimlerle birlikte) gen replasman tedavisine ilişkin ortak bir derleme yayınladık.
Treatment for Spinal Muscular Atrophy Using Onasemnogene Abeparvovec — Gen replasman tedavisinin klinik kullanımı, endikasyonları ve uzun dönem sonuçlarını ele alan ortak derleme çalışması.
Presemptomatik tedavinin etkisi: Neredeyse hiç belirti göstermeyen çocuklar
Gen replasman tedavisiyle ilgili en dikkat çekici bulgular, hastalık henüz belirti vermeden — yani yenidoğan taraması ile tanı konup semptomlar ortaya çıkmadan önce — tedavi edilen bebeklerden gelmektedir. SPR1NT adlı faz 3 çalışmasında, henüz semptom göstermeyen ve genetik olarak SMA tanısı almış bebekler tedavi edilmiştir:
- %100: Ventilatör/beslenme desteği gerektirmeme (2 kopya SMN2)
- %100: Desteksiz oturma (2 kopya SMN2)
- %100: Desteksiz ayakta durma (3 kopya SMN2)
- %73: Bağımsız yürüme, normal gelişim penceresinde (3 kopya SMN2)
Bu çocuklarda solunum veya beslenme desteği ihtiyacı görülmemiş; motor gelişimleri, SMA’sı olmayan akranlarınkiyle büyük ölçüde örtüşmüştür.
Erken — hatta semptom ortaya çıkmadan önce — başlanan gen tedavisi, SMA’nın doğal seyrini büyük ölçüde durdurabiliyor; pek çok çocuk, hastalığın tipik belirtilerini neredeyse hiç göstermeden gelişimini sürdürebiliyor.
SPR1NT çalışması (NCT03505099), presemptomatik gen replasman tedavisi verileri
Yazar hakkında
Prof. Dr. Can Ebru Bekircan-Kurt
Nöroloji Uzmanı · Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı
Nöromüsküler hastalıklar ve SMA alanında çalışan Prof. Dr. Can Ebru Bekircan-Kurt, erişkin ve pediatrik SMA hastalarında nusinersen ve risdiplam tedavilerinin etkinliği, güvenliği ve tedavi geçişleri konusunda uluslararası hakemli dergilerde yayınlanmış çok sayıda bilimsel çalışmanın yazarıdır.
Gen replasman tedavisi alanının öncü isimlerinden Dr. Jerry R. Mendell (Nationwide Children’s Hospital) ile birlikte çalışmış ve onasemnogene abeparvovec tedavisine ilişkin ortak bir derleme yayınlamıştır.
- Nusinersen for adults with spinal muscular atrophy — Neurological Sciences, 2023
- Transitioning From Nusinersen to Risdiplam for Spinal Muscular Atrophy in Clinical Practice — Muscle & Nerve, 2025
- Treatment for Spinal Muscular Atrophy Using Onasemnogene Abeparvovec — touchNEUROLOGY (Mendell JR ile birlikte)
- Detection of inflammation and glial cell-related biomarkers in adults with SMA — Neurological Sciences
Sıkça sorulan sorular
SMA’nın günümüzde tedavisi var mı?
Evet. 2016–2017’den bu yana SMA’ya özgü üç tedavi mekanizması onay almıştır: nusinersen, risdiplam ve gen replasman tedavisi (onasemnogene abeparvovec). Türkiye’de nusinersen ve risdiplam onaylı olarak kullanılmaktadır.
Nusinersen ile risdiplam arasındaki fark nedir?
Nusinersen, bel bölgesinden (intratekal) lomber ponksiyon ile uygulanan bir tedavidir. Risdiplam ise ağız yoluyla, günlük olarak evde alınan oral bir tedavidir. İkisi de SMN2 geninin protein üretimini artırarak etki eder.
Gen replasman tedavisi kimlere uygulanır?
Onasemnogene abeparvovec (gen replasman tedavisi), genellikle 2 yaşından küçük SMA hastalarında tek seferlik intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. Semptom başlamadan, erken (presemptomatik) dönemde uygulandığında en yüksek etkinlik gözlenmektedir.
SMA kaç tipe ayrılır?
Tedavi öncesi dönemde SMA, semptom başlangıç yaşına göre beş klinik tipe ayrılırdı: Tip 0, Tip I, Tip II, Tip III ve Tip IV.
Not: Bu içerik genel bilgilendirme amaçlıdır ve bireysel tedavi kararları mutlaka bir nöroloji uzmanı ile birlikte, hastanın kendine özgü klinik durumu değerlendirilerek verilmelidir.
Referanslar
- Arslan D, İnan B, Kılınç M, Bekircan-Kurt CE, Erdem-Özdamar S, Tan E. Nusinersen for adults with spinal muscular atrophy. Neurol Sci. 2023;44(7):2393–2400.
- Bekircan-Kurt CE, Subramanian S, Chagat S, ve ark. Transitioning From Nusinersen to Risdiplam for Spinal Muscular Atrophy in Clinical Practice: A Single-Center Experience. Muscle Nerve. 2025;71:414–421.
- Mendell JR, Connolly AM, Waldrop MA, Bekircan-Kurt CE, ve ark. Treatment for Spinal Muscular Atrophy Using Onasemnogene Abeparvovec. touchNEUROLOGY.
- Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, ve ark. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two/three copies of SMN2 at risk for SMA: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022;28:1381–1397.
- Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, ve ark. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2017;377(18):1713–1722.