Gen tedavisi, hastalığın altında yatan genetik bozukluğu doğrudan hedefleyerek tedavi etmeyi amaçlayan yeni nesil bir tıbbi yaklaşımdır. Geleneksel tedaviler çoğunlukla hastalığın belirtilerini veya sonuçlarını kontrol etmeye yönelikken, gen temelli tedaviler hastalığın oluşumunda rol oynayan genetik mekanizmaya doğrudan müdahale etmeyi hedefler.
Son yıllarda özellikle nöromüsküler hastalıklar başta olmak üzere birçok genetik hastalıkta gen temelli tedaviler açısından önemli gelişmeler yaşanmıştır. Bazı tedaviler klinik kullanıma girmiş, bazıları ise ileri aşama klinik araştırmalarda değerlendirilmeye devam etmektedir.
Bu yazıda gen tedavisinin ne olduğunu, başlıca hangi yöntemlerle uygulandığını ve nöromüsküler hastalıklar açısından güncel gelişmeleri bulabilirsiniz.
İçindekiler
Gen Tedavisi Nedir?
Gen tedavisi, hastalığın altında yatan genetik bozukluğu doğrudan hedefleyerek tedavi etmeyi amaçlayan yeni nesil bir tıbbi yaklaşımdır. Geleneksel tedaviler çoğunlukla hastalığın belirtilerini veya sonuçlarını kontrol etmeye yönelikken, gen temelli tedaviler hastalığın oluşumunda rol oynayan genetik mekanizmaya doğrudan müdahale etmeyi hedefler.
Son yıllarda özellikle nöromüsküler hastalıklar başta olmak üzere birçok genetik hastalıkta gen temelli tedaviler açısından önemli gelişmeler yaşanmıştır. Bazı tedaviler klinik kullanıma girmiş, bazıları ise ileri aşama klinik araştırmalarda değerlendirilmeye devam etmektedir.
Bu yazıda gen tedavisinin ne olduğunu, başlıca hangi yöntemlerle uygulandığını ve nöromüsküler hastalıklar açısından güncel gelişmeleri bulabilirsiniz.
Gen Temelli Tedaviler Kaç Grupta İncelenir?
Gen temelli tedaviler, hastalığa neden olan genetik bozukluğa müdahale şekline göre temel olarak üç grupta incelenebilir:
Geni Yerine Koyma (Gen Replasmanı)
Hastalık nedeniyle eksik veya işlevini kaybetmiş bir genin sağlıklı, işlevsel bir kopyasının hücrelere ulaştırılmasıdır. Bu amaçla çoğunlukla viral vektörler kullanılır.
Geni Susturma (Gen Silencing)
Hastalığa neden olan proteinin fazla veya hatalı üretildiği durumlarda, ilgili genin ya da gen ürününün aktivitesinin azaltılmasıdır. ASO ve siRNA teknolojileri bu grupta yer alır.
Gen Düzenleme (Gen Editing)
Genetik değişikliğin DNA düzeyinde doğrudan değiştirilmesi veya düzeltilmesidir. CRISPR/Cas9 bu alandaki en bilinen teknolojidir.
1. Geni Yerine Koyma (Gen Replasmanı)
Gen replasmanında, hastalık nedeniyle eksik veya işlevini kaybetmiş olan bir genin sağlıklı ve işlevsel bir kopyasının hücrelere ulaştırılması amaçlanır. Bu amaçla çoğunlukla viral vektörler kullanılır. Vektör, terapötik geni hedef hücrelere taşıyan bir araç görevi görür.
Spinal Müsküler Atrofi (SMA)
Bu yaklaşımın nöromüsküler hastalıklardaki en önemli örneklerinden biri spinal müsküler atrofi (SMA) tedavisidir. Onasemnogene abeparvovec, SMN1 geninin işlevsel bir kopyasını motor nöronlara ulaştırmayı amaçlayan gen replasman tedavisidir.
Duchenne Müsküler Distrofisi (DMD)
Duchenne müsküler distrofisi (DMD) alanında da gen replasman tedavileri önemli bir gelişme oluşturmuştur. Distrofin geninin çok büyük olması nedeniyle genin tamamının mevcut viral vektörlerle taşınması mümkün olmadığından, mikro-distrofin adı verilen daha küçük bir genetik yapı geliştirilmiştir. Bu yaklaşım, kas hücrelerinde işlevsel distrofin proteininin bir bölümünü temsil eden mikro-distrofinin üretilmesini sağlayarak hastalık mekanizmasını hedeflemeyi amaçlar.
Bu alandaki öncü çalışmalar, ABD’deki Nationwide Children’s Hospital Center for Gene Therapy bünyesinde Dr. Jerry Mendell ve ekibi tarafından yürütülmüştür. Dr. Mendell, SMA ve DMD’de sistemik gen tedavilerinin klinik geliştirilmesi ve uygulanmasında öncü rol üstlenmiş, bu çalışmalar günümüzde klinik kullanıma giren gen tedavilerinin geliştirilmesinin önünü açmıştır.
Ben, Dr. Can Ebru Kurt, bu merkezde Dr. Jerry Mendell ile birlikte çalışma fırsatı buldum ve bu süreçte gen tedavilerinin geliştirilmesi ve klinik uygulamalarını yakından gözlemleme imkânı elde ettim. Onasemnogene abeparvovec ve diğer SMA tedavilerini değerlendirdiğimiz ve Dr. Mendell’in de aralarında bulunduğu çalışma ekibiyle birlikte hazırladığımız makaleye aşağıdaki kaynaklar bölümünden ulaşabilirsiniz.
2. Geni Susturma (Gen Silencing)
Bazı genetik hastalıklarda sorun, bir genin eksik olması değil, hastalığa neden olan bir proteinin fazla miktarda veya hatalı şekilde üretilmesidir. Bu durumda yeni bir gen eklemek yerine, hastalığa neden olan genin veya gen ürününün aktivitesinin azaltılması hedeflenebilir.
Gen susturma amacıyla günümüzde özellikle antisens oligonükleotidler (ASO) ve küçük girişimci RNA’lar (siRNA) gibi RNA temelli teknolojiler kullanılmaktadır.
Antisens Oligonükleotidler (ASO)
Antisens oligonükleotidler (ASO), hedeflenen haberci RNA’ya bağlanarak ilgili proteinin üretimini azaltabilir veya RNA’nın işlenmesini değiştirebilir. Bunun nörolojik hastalıklardaki önemli örneklerinden biri tofersen tedavisidir. Tofersen, SOD1 genindeki hastalık yapıcı değişikliklere bağlı amyotrofik lateral sklerozda (SOD1-ALS) SOD1 proteininin üretimini azaltmayı hedefleyen bir ASO tedavisidir.
siRNA Tedavileri
siRNA tedavileri ise hedeflenen haberci RNA’nın parçalanmasını sağlayarak ilgili proteinin üretimini azaltır. Bunun önemli klinik örneklerinden biri herediter transtiretin amiloidozu (ATTRv) tedavisidir. Bu hastalıkta karaciğerde üretilen transtiretin (TTR) proteininin üretiminin azaltılması, dokularda amiloid birikiminin ve buna bağlı organ hasarının azaltılmasını hedefler.
Bu nedenle gen susturma tedavileri, DNA’yı doğrudan değiştirmeden RNA düzeyinde müdahale ederek hastalık mekanizmasını hedefleyen gen temelli tedavilerdir. Bu yaklaşım günümüzde bazı hastalıklarda klinik kullanıma girmiş olup, farklı genetik hastalıklar için de geliştirilmeye devam etmektedir.
3. Gen Düzenleme (Gen Editing)
Gen düzenleme, hastalığa neden olan genetik değişikliğin DNA düzeyinde doğrudan değiştirilmesini, düzeltilmesini veya ilgili genin işlevinin değiştirilmesini amaçlar.
Bu alandaki en bilinen teknolojilerden biri CRISPR/Cas9 sistemidir. CRISPR teknolojisi, DNA’nın belirli bölgelerinin hedeflenmesine ve genetik materyal üzerinde değişiklik yapılmasına olanak sağlar.
Gen replasmanından farklı olarak burada hücreye yeni bir gen kopyası eklemek yerine, hücrenin kendi DNA’sı üzerinde değişiklik yapılması hedeflenir.
Bu nedenle gen düzenleme teknolojileri, uygun hastalıklarda uzun süreli veya kalıcı tedavi sağlama potansiyeli açısından büyük ilgi görmektedir. Gen düzenleme alanındaki önemli gelişmelerden biri, bazı kalıtsal kan hastalıklarında CRISPR tabanlı tedavilerin klinik kullanıma ulaşmasıdır. Bunun yanında nörolojik hastalıklar için de yeni gen düzenleme yaklaşımları geliştirilmektedir.
CRISPR/Cas9 ile TTR Geni Hedeflemesi
Örneğin herediter transtiretin amiloidozuna bağlı polinöropati (ATTRv-PN) alanında CRISPR/Cas9 tabanlı tedaviler araştırılmaktadır. Bu yaklaşımlarda karaciğer hücrelerinde TTR geninin hedeflenerek transtiretin üretiminin kalıcı olarak azaltılması amaçlanmaktadır. Bu tür tedaviler, DNA düzeyinde doğrudan müdahale ederek hastalık mekanizmasını uzun süreli olarak değiştirme potansiyeline sahiptir.
Gen Tedavileri Gelecekte Nereye Gidiyor?
Gen tedavilerindeki gelişmeler, genetik hastalıkların tedavisinde önemli bir paradigma değişikliğine yol açmaktadır. Günümüzde artık yalnızca hastalığın belirtilerini kontrol etmek değil, hastalığın temel genetik mekanizmasını hedeflemek de mümkün hale gelmiştir. Gelecekte şu yaklaşımların daha fazla genetik hastalıkta kullanılması beklenmektedir:
- Eksik veya işlevini kaybetmiş bir genin yerine konulması
- Hastalığa neden olan gen ürününün üretiminin azaltılması
- Hatalı bir genin DNA düzeyinde düzeltilmesi veya değiştirilmesi
Özellikle nöromüsküler hastalıklar, gen temelli tedavilerin en hızlı geliştiği tıp alanlarından biridir. Bununla birlikte, her genetik hastalık için aynı tedavi yaklaşımı uygun değildir. Tedavi seçimi; hastalığın genetik özellikleri, hastanın yaşı, hastalık evresi, mevcut klinik bulguları ve tedavinin güvenlilik özellikleri gibi birçok faktöre bağlıdır.
İlgili Yazı: Gen susturma tedavilerinin klinik bir örneğini merak ediyorsanız, ALS (Amiyotrofik Lateral Skleroz) Nedir? Belirtileri, Nedenleri ve Tedavisi yazımızda Tofersen ve SOD1-ALS hakkında detaylı bilgi bulabilirsiniz.
Kaynaklar
- Kurt CE, Waldrop MA, Connolly AM, et al. Treatment for Spinal Muscular Atrophy Using Onasemnogene Abeparvovec. touchREVIEWS in Neurology. 2022.
- Mendell JR, et al. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017;377(18):1713–1722.